Il 1996 è l’anno di una piccola rivoluzione in psichiatria: la scoperta del primo fattore genetico coinvolto nello sviluppo della depressione. A individuarlo, uno studio realizzato da un team di ricercatori europei, che in breve tempo aprì le porte a un ricco filone di ricerche sulle basi genetiche della depressione e di altri disturbi psichiatrici. Un campo di studi che oggi, dopo 20 anni di ricerche, almeno un migliaio di paper scientifici sull’argomento e milioni di dollari di investimenti, sembra crollare di colpo come un castello di carte.
Tutta colpa di una ricerca pubblicata di recente sull’American Journal of Psychiatry, che ha appena smontato l’associazione tra i 18 geni candidati più studiati, cioè geni di cui si ipotizza un coinvolgimento con il rischio di soffrire di depressione. Come è stato possibile sbagliarsi così a lungo?
Il primo gene della depressione
Come dicevamo, tutto è iniziato nel 1996 con lo studio di 5-Httlpr, una regione polimorfica (che può cioè presentarsi in diverse varianti) del gene Slc6a4, responsabile della sintesi di una proteina che ha il compito di catturare il neurotrasmettitore serotonina (ritenuto tradizionalmente coinvolto nella regolazione dell’umore) nelle sinapsi, e di trasportarlo nuovamente all’interno dei neuroni. Un compito fondamentale, perché i neurotrasmettitori sono i mediatori sinaptici delle comunicazioni tra cellule neuronali: se all’interno dei neuroni i messaggi viaggiano sotto forma di segnali elettrici, è invece liberando queste sostanze chimiche nelle sinapsi che il messaggio viene trasmesso alla cellula seguente. E una volta svolto il loro compito, i neurotrasmettitori devono poi essere reintrodotti nella cellula presinaptica per essere riutilizzati.
Perché tutto questo interessa agli psichiatri che studiano la depressione? Perché i farmaci più diffusi, come il prozac (per citare forse il più noto), agiscono proprio su questo processo, definito reuptake (recupero) della serotonina, inibendolo e lasciando che il neurotrasmettitore rimanga più a lungo all’interno delle sinapsi. E provocando così un’attivazione più intensa dei network neurali basati sulla serotonina.
Partendo da questo scenario, nel 1996 il team di ricercatori, di cui facevano parte anche alcuni psichiatri del San Raffaele di Milano, ha deciso di investigare la possibilità che il gene 5-Httlpr, interferendo magari proprio con il reuptake della serotonina, contribuisse in qualche modo allo sviluppo della depressione. Lavorando su 454 pazienti e 570 controlli, i ricercatori hanno individuato le possibili prove di un legame tra una delle due forme di questo polimorfismo genetico, e una maggiore prevalenza della malattia. Nelle conclusioni, ipotizzavano che la scoperta avrebbe potuto trovare applicazione nella diagnosi differenziale di alcune patologie psichiatriche, avrebbe forse potuto aiutare a stabilire il rischio di suicidio per i pazienti e personalizzare la scelta della terapia antidepressiva. Niente di particolarmente azzardato per uno studio del genere. Eppure, un intero filone di ricerca era appena iniziato.
18 candidati, nessun vincitore
Sull’onda dell’entusiasmo, diversi gruppi in tutto il mondo iniziarono presto a replicare lo studio sull’associazione tra 5-HTTLPR e depressione. In breve tempo, arrivarono risultati importanti. Si iniziò a chiarire il possibile meccanismo causale di questa variante genetica, legato al funzionamento alterato dell’amigdala, una struttura del cervello coinvolta nella gestione delle emozioni negative. E lo stesso polimorfismo iniziò a essere collegate anche ad altre patologie: ansia, insonnia, disordine affettivo stagionale, e persino psicosi e malattia di Alzheimer. In pochi anni la ricerca iniziò inoltre a identificare nuovi geni collegati allo sviluppo di patologie psichiatriche. Dalle ipotesi iniziali si passò quindi a una spiegazione meno deterministica, che legava un piccolo numero di geni a una differente capacità di reagire allo stress e alle esperienze della vita. La cosiddetta teoria dei bambini orchidea, persone i cui geni determinano una minore resilienza psicologica, che in un ambiente familiare ottimale non sviluppano alcun problema, ma se allevati in un contesto stressante sono maggiormente predisposti allo sviluppo di patologie psichiatriche. Insomma, in un paio di decenni il rapporto tra depressione e genetica sembrava ormai sempre più chiaro, e sempre più rilevante nella ricerca.
Di pari passo, anche le possibilità offerte dalla genetica avevano continuato a crescere. Dalle analisi di singoli geni si è passati a sequenziare, in un colpo solo, interi genomi. Le tecnologie si sono fatte più efficaci, veloci ed economiche. E sono arrivate le biobanche, enormi database che contengono il genoma sequenziato di centinaia di migliaia di persone, con cui studiare le associazioni tra varianti geniche e conseguenze fenotipichecon un potere statistico prima inimmaginabile. In questo modo, anche la nostra comprensione dell’interazione tra geni e fenotipo è mutata: i genetisti si sono accorti che nella maggior parte dei casi sono centinaia, se non migliaia, i geni coinvolti nell’emergere di un dato tratto, comportamento o malattia.
Era quindi tempo di verificare lo status dei tanti candidati a gene della depressione scoperti negli ultimi due decenni. Ed è a questo scopo che nasce il recente studio pubblicato sull’American Journal of Psychiatry: utilizzando i dati presenti nella biobank del Regno Unito, gli autori hanno analizzato l’associazione tra depressione e 18 dei più studiati geni candidati dell’ultimo decennio. Arrivando a una conclusione secca: utilizzando i genomi di oltre 600mila persone non è emerso alcun legame tra i geni studiati e una maggiore prevalenza di malattie psichiatriche. Come è possibile, dunque, che una falsa associazione abbia stimolato la ricerca per oltre due decenni?
Costruire castelli in aria
Per equità, bisogna premettere che dubbi e dissensi non mancavano anche in precedenza: molti psichiatri ritenevano da tempo poco credibile un’associazione così diretta tra singoli geni e malattie mentali. E diversi studi avevano già rivelato pubblicamente l’incapacità di replicare alcuni dei principali risultati nel campo. Per i critici però non è questo il punto. Come spiega chiaramente un post molto condiviso tra gli esperti, a firma dello pseudonimo Scott Alexander: “Ad infastidirmi non è il fatto che si sia detto che un certo gene fosse importante e invece non lo fosse”, si legge nel commento. “Piuttosto, è il fatto che abbiamo costruito interi edifici immaginari su queste fondamenta. Abbiamo ‘capito’ in che modo agisce 5-Httlpr, in quali aree del cervello è attivo, con cosa interagisce, in che modo i suoi effetti fossero promossi, o soppressi, da altri geni della depressione immaginari. Non è semplicemente come un esploratore che torna dall’oriente assicurando di aver visto gli unicorni. Qui parliamo di un esploratore che descrive il ciclo vitale degli unicorni, cosa mangiano, tutte le differenti sottospecie esistenti di unicorno, quali tagli di carne di unicorno siano i più succulenti, e infine racconti, colpo per colpo, come si è svolto un incontro di wrestling tra unicorno e Bigfoot”.
Una questione di tecnologie
Come è evidente dai toni di Alexander, nella comunità scientifica c’è chi ha mal digerito la doccia fredda. Non tutti gli specialisti, però, sono così tranchant. Raffaella Zanardi, psichiatra del Centro Disturbi dell’Umore IRCCS Ospedale San Raffaele Turro, ad esempio, ha una posizione più sfumata. Il campo che conosce bene, visto che negli anni ‘90 ha collaborato con il gruppo di ricercatori dell’istituto guidato da Enrico Smeraldi che contribuì ai primi studi sul ruolo di 5-Httlpr. E assicura che all’epoca si lavorava muovendosi all’interno dei limiti offerti dalla tecnologia del tempo. “In 20 anni è cambiato tutto – spiega Zanardi – all’epoca bisognava sequenziarsi a mano il dna di ogni paziente, e si lavorava su campioni di qualche centinaio di persone per studi del genere. Oggi ogni istituto ha un laboratorio d’analisi, e si possono fare ricerche molto più estese, che danno risultati ben più affidabili visto che la genetica ci fornisce informazioni probabilistiche”.
Nulla di strano quindi se nel giro di due decenni la visione del rapporto tra genetica e disturbi psichiatrici, sia cambiata notevolmente. Oggi – sottolinea l’esperta – è chiaro che la depressione è un disturbo multifattoriale e poligenico, legato cioè all’interazione tra l’ambiente, le esperienze personali e un elevato numero di geni, ciascuno dei quali contribuisce in maniera molto ridotta alla probabilità finale che insorga il disturbo. “I campioni con cui si lavorava negli anni ‘90 erano troppo piccoli per dare risposte definitive – continua Zanardi – ed è bene che lavori come quello appena pubblicato sull’American Journal of Psychiatry verifichino le ipotesi del passato usando il potere statistico delle nuove tecnologie. Anche se devo dire che l’unico campo in cui mi sembra che quei geni candidati trovino ancora applicazione è quello della risposta ai farmaci. E le nuove analisi non mi sembra che ne intacchino la validità in questo senso”.